同い年の子供よりも歩き始めるのが格段に遅く、言葉を覚えられず、頭囲が小さく、発作を繰り返す子供－－。親はその理由を知りたくて遺伝子検査を受けるが「異常なし」という結果を聞かされる。原因が分からない「未究明神経発達障害」の患者たちが直面してきた現実だ。

韓国国内の研究チームが、この長年にわたる謎解きの手がかりを突き止めた。問題は、これまで主に検査してきたタンパク質生成遺伝子ではなく、相対的に評価が制限されていた「非コード領域」に隠れていた。


ソウル大学病院臨床遺伝体医学科のチェ・ジョンヒ教授、イ・スンボク教授、キム・スヨン教授と、高麗（コリョ）大学のチェ・ジョンミン教授、ホン・ジュヒョンさん（学生）による共同研究チームは、韓国人1万5450人の全ゲノムデータを基に、原因不明の神経発達障害患者2797人を選別し、非コード遺伝子変異の臨床的特徴と発症メカニズムを分析した研究結果を30日発表した。


神経発達障害は、全般的な発達遅滞、小頭症、発作などを伴う疾患だ。最近、次世代シーケンシング検査が広く使われているが、タンパク質を生成しない非コード領域に対する評価は制限的で、明確な原因を見つけられない場合が多かった。

研究チームの分析結果、患者の0．72％からRNU4－2という遺伝子変異が発見された。このうち85％では同一の変異タイプである「n．64_65insT」が繰り返し現れた。RNU4－2はタンパク質を直接作らない「非コードRNA遺伝子」だ。従来の遺伝子検査が主にタンパク質を作る領域に焦点を当ててきたため、こうした非コード領域の変異は見逃しやすかった。

しかしRNU4－2は、遺伝情報を正確に切り貼りする「スプライシング」の過程で核心的な役割を果たす。簡単に言えば、DNA情報を読み取ってタンパク質を作る過程で、必要な部分を選び出しつなぎ合わせるのに関与する遺伝子だ。研究チームは、この遺伝子に変異が生じると情報処理過程にエラーが起き、結果として脳の発達に必要なタンパク質が正常に機能しなくなると説明した。

注目すべき点は、患者たちの臨床症状が比較的はっきりと重なった点だ。該当の変異が確認された患者では神経発達障害が100％現れ、成長不全が88．9％、顔面奇形が87．5％、小頭症が80．0％、てんかんが76．5％伴っていた。相当数は歩くことや話すことができなかった。

変異はいずれも親から受け継いだものではなく、患者において新たに生じた「新生変異」であることが確認された。親の遺伝子検査で特別な異常がなかった理由を説明する部分だ。

研究チームは構造分析とシミュレーションを通じて発症原理も提示した。RNU4－2に変異が生じるとRNA構造が異常に変わり、スプライシングに必要な特定の配列（ACAGAGA）が適切に露出されなくなるという。その結果、脳の発達に必要なタンパク質の組み合わせと機能が揺らぎ、広範囲な遺伝子異常や免疫・染色体・DNA代謝経路の異常まで誘発する可能性があると研究チームは説明した。

チェ・ジョンヒ教授は「今回の研究は、大規模なゲノムデータが希少疾患の原因究明にいかに重要であるかを示す代表的な事例」とし「今後、国家統合バイオビッグデータ構築事業などを通じて患者と家族の全ゲノムデータが継続的に蓄積されれば、従来の検査で見つけられなかった未究明患者の正確な診断と遺伝カウンセリング、さらには治療標的の開発へとつながる研究の礎になるだろう」と述べた。今回の研究結果は国際学術誌「Clinical Genetics」の最新号に掲載された。